▎药明康德内容团队编辑
一提到遗传，我们的脑海中首先浮现的便是几个世纪以来被广泛接受的孟德尔遗传定律。那些记录在双螺旋结构中的遗传密码很大程度上决定了所有我们看得见和看不见的先天特征——从皮肤颜色深浅到眼睛大小，从性格偏好到患各类疾病风险的高低。
(资料图片仅供参考)
但近期，索尔克生物研究所（Salk Institute）的一项最新研究成果将可能对人们的常规认知造成冲击。他们在小鼠实验中发现，人为使哺乳动物后天形成的一些特征（肥胖/高胆固醇）竟然可以在不改变DNA的情况下遗传给自己的儿辈、孙辈、曾孙辈，甚至往后更多代！该成果近日被发表在了《细胞》杂志上。
不改变DNA就能使性状被传承，早有端倪
19世纪的法国博物学家让·巴蒂斯特·拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）曾提出了两个著名的生物进化假说——用进废退与获得性遗传。他认为这两个假说既是基因变异产生的原因，又是物种为了适应环境的一种过程。举一个具体的例子来说，他认为长颈鹿的脖子之所以变得那么长，是因为它们想要吃到更高处的树叶而一直努力地伸长脖子，而这种后天练就的稍长的脖子能够被遗传给下一代。就这么通过一代又一代长颈鹿的努力，终于变成了现在我们看见的样子。
这种说法曾被广泛采纳，但奥地利僧侣格雷戈尔·孟德尔（Gregor Mendel）的豌豆杂交实验公布后，人们的想法立刻改变了。在孟德尔的试验中，豌豆植株的高度、豆荚形状和花色等特征完全取决于从亲代中继承的“遗传因子”，这些遗传特征没有被环境改变。随后发现的DNA和基因则进一步证明了孟德尔的发现。
但随着人们对遗传研究的不断深入，人们发现不改变遗传物质也能使生物体的一部分性状被遗传给后代。这逐渐发展成为了一门学科，被称为表观遗传学。
2005年，华盛顿州立大学的一个团队发现，雌性大鼠被注射过甲氧氯和长春唑啉（常见杀虫剂）后会导致其几乎所有的雄性后代不育，这种对生育能力的影响一直传承到了曾孙辈的雄性大鼠。然而，研究人员并没有发现大鼠的DNA有改变。
此外，另一些研究人员发现DDT、喷气燃料以及越来越多的化学制品与杀虫剂有同样的效果，而且这些影响均发生在动物体的DNA没有改变的情况下。也就是说，这些性状的遗传均可能是通过所谓的“表观遗传”发生的，并且这种遗传也能像DNA一样传承多代。
不改变DNA，科学家成功让肥胖或高胆固醇小鼠的表型传承多代
为了更好地验证这种遗传模式，索尔克生物研究所的科学家们采用了一种更精准可控的方法来进行实验。他们利用显微注射技术对小鼠的胚胎干细胞进行了“DNA甲基化编辑”，这使其中与肥胖和高胆固醇相关的两个基因Ankrd26和Ldlr被特异性地甲基化和沉默。
DNA甲基化是一种重要的表观遗传机制。如果说DNA是一本书的话，那么甲基化标记就是书页边空白处的注释，告诉你是否需要跳过一个段落（基因）。因此，对DNA甲基化进行编辑不会改变DNA分子本身。
在进行这一操作后，研究人员发现Ankrd26基因被沉默的小鼠的瘦素（一种能刺激食欲的激素）水平较高，且变得肥胖，而Ldlr被沉默的小鼠则表现出高胆固醇的体征。也就是说，DNA甲基化对小鼠的代谢产生了显著的影响。此外，这些沉默的甲基化标记在小鼠中被传承了3-6代——这曾被科学家们认为是不可能的。
对于这些甲基化模式是如何传递给下一代的，该研究的研究人员们现阶段也无法给出令人满意的解释。我们知道，如果想要遗传给后代，这些甲基化改变必须进入小鼠的精子或卵子才能实现。然而，DNA的甲基化在原始生殖细胞发育的过程中会经历一个被称为“重编程”的过程，这个过程将会清除DNA上的所有表观遗传标记。而且这种重编程过程不止发生一次，在精子和卵子融合后不久，受精卵会发生第二次重编程。
神奇的是，研究人员发现，虽然调节Ankrd26和Ldlr的甲基化标记也经历了重编程，但在被清除之后，这些标记又变回来了！这是一项巨大的发现，它证明了一些表观遗传改变也是可以被“记忆”的，细胞能够通过一些途径识别过去发生过甲基化的区域并重新使其甲基化。不过，这些甲基化改变具体是如何恢复的，以及它们能传承几代犹未可知。该研究的共同作者之一Izpisúa Belmonte教授猜测，这可能是通过调节RNA（regulatory RNA）分子以及一类已知能够控制基因沉默的蛋白质来达成的。
跨代表观遗传是否也会发生在人类中？对人类有多大影响？
看完这项研究，不少人或许会将问题拓展到人类身上——这种能跨越多代的表观遗传现象在人类中同样存在吗？因为这个问题从某种意义上来说与我们息息相关。如果它真实存在，那我们日常生活中的一举一动，例如吃什么、喝什么、呼吸什么，都有可能会对后代产生影响！
由于这种跨越多代的研究非常耗时，因此目前该领域中针对哺乳动物研究的最佳证据还是来自于动物研究。不过，有人类研究给出了一些初步证据。一项研究对在1944-1945年荷兰发生饥荒时怀孕的妇女的后代展开了调查。结果显示，受饥荒影响孕妇的后代更有可能肥胖或患上心脏病，且这些饥荒幸存者的孙子孙女超重的风险更高。
进一步的证据可能会来自于正在进行中的类似研究，例如儿童健康和发展研究队列。这项研究自1959年便开始进行了，纳入了约1万5千个家庭。尽管启动时间很早，但研究人员也才刚能开始对原始参与者的孙辈进行研究，以评估工业化学品和其他压力源是否会对后代产生多代影响。
Izpisúa Belmonte教授表示，他们进行这项研究的意义不仅在于提出表观遗传具有导致跨代的癌症、肥胖以及其他疾病遗传易感性的可能性，从中获得的知识有望用于开发疾病诊断的工具，以评估疾病风险或预防遗传病。
尽管目前为止，在跨代表观遗传问题上还有很多未解之谜，我们也能隐约感觉到化学物质、饮食变化以及其他环境因素造成的后天改变很可能会影响到后代，只是其发生机制和造成影响的程度还有待探索。那么为了我们自己和后续更多代孩子们的健康，尽可能保持良好的生活习惯，把更多“好特征”传递下去吧！
